Molekularne czynniki determinujące odpowiedź glejaka na inhibitory kinazy EGFR ad 8

Zauważyliśmy również, że poziomy fosforylacji EGFR i EGFRvIII były konsekwentnie wyższe w komórkach z niedoborem PTEN niż w ich odpowiednikach wyrażających PTEN, co sugeruje, że PTEN wpływa na samo białko receptora (Figura 6 Dodatku Aneks). Podsumowując, wyniki te sugerują istnienie wielu mechanizmów, za pomocą których utrata PTEN promuje oporność na inhibitory kinazy EGFR w komórkach glejaka. Dyskusja
W tym badaniu glioblastoma od pacjentów, którzy byli leczeni gefitynibem lub erlotynibem, stwierdziliśmy, że reakcja na inhibitory kinazy EGFR była silnie związana z koekspresją guza EGFRvIII i PTEN. EGFR z mutacjami w domenie kinazy tyrozynowej selektywnie aktywują sygnały antyapoptotyczne poprzez szlak sygnalizacji PI3K-Akt (Figura 1). 26 Akt, kinaza zaangażowana w proliferację komórek i apoptozę, aktywowana jest przez sygnały generowane przez PI3K. Hamowanie tego antyapoptotycznego sygnału przez gefitynib wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla skuteczności leku.26 Podobnie jak mutanty domeny kinazy EGFR w raku płuc, EGFRvIII, konstytutywnie aktywny zmutowany wariant EGFR, preferencyjnie aktywuje sygnalizację PI3K-Akt i może uwrażliwiać komórki glioblastoma. do inhibitorów kinazy EGFR. 26-30 Utrata PTEN, supresorowego białka nowotworowego, które hamuje szlak przekazywania sygnału przez PI3K, może zwiększać oporność na inhibitory kinazy EGFR 33. Stwierdziliśmy, że brak PTEN w glejakach jest związany z opornością na inhibitory kinazy EGFR. . Ponadto, w czterech izogenicznych liniach komórkowych utrata PTEN znacznie zmniejszyła reakcję na inhibitory kinazy EGFR. Nasze dane sugerują, że zarówno zależne od Akt, jak i niezależne od Akt mechanizmy leżą u podstaw oporu spowodowanego utratą PTEN.
Wyniki te sugerują, że badanie przesiewowe nowotworów dla białka PTEN może być uzasadnione u pacjentów z nowotworami z mutacjami kinazy EGFR, którzy nie reagują na gefitynib, erlotynib lub pokrewne inhibitory kinazy EGFR. Nasze dane sugerują również, że dalsze hamowanie szlaku PI3K, prawdopodobnie na poziomie ssaczego celu rapamycyny (kinaza spokrewniona z PI3K) (Figura 1), może być połączone z inhibitorami kinazy EGFR u pacjentów z nowotworami z niedoborem PTEN w celu promowania reakcja.48 Te badania również zwiększają możliwość, że bardziej całkowite zahamowanie fosforylacji EGFR może pokonać oporność na inhibitory kinazy spowodowane niedoborem PTEN.
Podsumowując, sugerujemy, że EGFRvIII i PTEN są molekularnymi wyznacznikami wrażliwości glioblastoma na inhibitory kinazy EGFR. Potencjalna walidacja EGFRvIII i PTEN jako czynników predykcyjnych odpowiedzi klinicznej na inhibitory kinazy EGFR w niezależnych zestawach danych jest uzasadniona.
[podobne: celiprolol, nutrend, ambroksol ]
[przypisy: pogotowie weterynaryjne olsztyn, hydronea, ornitoza u gołębi ]