Molekularne czynniki determinujące odpowiedź glejaka na inhibitory kinazy EGFR ad

Poprzez promowanie przewlekłej zależności od sygnalizacji PI3K, EGFRvIII może uwrażliwiać komórki glioblastoma na inhibitory kinazy EGFR. Rysunek 1. Rysunek 1. Ścieżka sygnalizacyjna PI3K-Akt. EGFR ulega aktywacji po związaniu z naskórkowym czynnikiem wzrostu i rekrutuje PI3K do błony komórkowej. PI3K przekształca 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) w cząsteczkę drugiego przekaźnika PIP3 (niebieskie strzałki). Ten drugi przekaźnik aktywuje następnie cząsteczki efektorowe, takie jak Akt i ssak rapamycyny (mTOR), które pomagają w indukowaniu proliferacji komórkowej i blokują apoptozę. PTEN przerywa sygnał PIP3 (czerwone strzałki). Zmutowany receptor EGFRvIII jest stale aktywowany pod nieobecność ligandu, z powodu delecji w ramce wewnątrz zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand.
PTEN (fosfataza i homolog tensyny usunięty w chromosomie 10) białko supresorowe guza, inhibitor szlaku sygnałowego PI3K, jest często tracone w glejaku.20,27,32 Ta utrata może promować oporność komórkową na terapię inhibitora kinazy EGFR przez dysocjację. Hamowanie EGFR z dalszego hamowania szlaku PI3K (Figura 1). 33 Postawiliśmy hipotezę, że EGFRvIII uwrażliwiłoby nowotwory na inhibitory kinazy EGFR, podczas gdy utrata PTEN osłabiłaby odpowiedź na takie inhibitory33. Aby przetestować tę hipotezę, przeanalizowaliśmy EGFRvIII i PTEN w genie. i poziomy białka w glejakach od pacjentów przed leczeniem inhibitorami kinazy EGFR. Poszukiwaliśmy również mutacji w EGFR i jego heterodimeryzacji partnera Her2 / neu, który został opisany jako zmutowany w glejaku i może również wpływać na odpowiedź na inhibitory kinazy EGFR.34 Stwierdziliśmy silny związek między koekspresją EGFRvIII i PTEN w komórki glioblastoma i reakcja na inhibitory kinazy EGFR.
Metody
Zestaw testowy
Od 2001 roku 49 pacjentów z nawrotowym glejakiem leczono na Uniwersytecie Kalifornijskim, Los Angeles (UCLA) – 37 z gefitynibem i 12 z erlotynibem – w ramach trzech wieloinstytucjonalnych badań klinicznych zatwierdzonych przez instytucyjną Komisję Rewizyjną. Badania kliniczne przeprowadzono w ramach Programu Oceny Terapii Raka w National Institutes of Health lub Genentech. Opisane tu badanie korelacyjne przeprowadzono niezależnie i bez wsparcia branżowego. Diagnozy zostały ustalone przez dwóch neuropatologów i potwierdzone przez trzeciego patologa, który nie był świadomy wyników analiz molekularnych. Próbki nowotworu uzyskano zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez instytucyjną Komisję Rewizyjną UCLA. Wszyscy pacjenci mieli mierzalną chorobę na obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i przestali otrzymywać jakiekolwiek wcześniejsze leczenie raka co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem monoterapii inhibitorem EGFR.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów. Tabela 2. Tabela 2. Status EGFR i PTEN w tkance nowotworowej. MRI i ocenę kliniczną wykonano na początku badania, następnie co dwa miesiące, aw momencie progresji neuroradiologa i neuro-onkologa, którzy nie byli świadomi wyników analizy molekularnej. Odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie o co najmniej 25 procent w dwukierunkowym obszarze guzów wzmacniających kontrast w MRI przy braku zwiększonej dawki kortykosteroidów.
[patrz też: Choroba Perthesa, cilostazol, polyporus ]
[podobne: lifemedica, grzegorz świątkiewicz wikipedia, tętniak przegrody międzyprzedsionkowej ]