Toksyczność mitochondrialna związana z linezolidem

Linezolid należy do rodziny środków przeciwdrobnoustrojowych (oksazolidynonów), które hamują syntezę białka bakteryjnego poprzez zapobieganie fuzji podjednostek rybosomalnych 30S i 50S.1 Hiperlaktatemia, kwasica metaboliczna i neuropatia obwodowa są niepożądanymi działaniami linezolidu, 2,3, które mogą być związane z zdolność leku do zakłócania działania mitochondrialnego.4 Badaliśmy mitochondria od trzech pacjentów, u których podczas dłuższego okresu doustnego linezolidu rozwinęła się astenia i hiperlaktatemia (600 mg co 12 godzin).
Pacjent 1, 25-letni mężczyzna z zakażeniem Enterococcus faecium protezy kolana, otrzymał doustny linezolid. Po trzech miesiącach rozwinęła się łagodna astenia i hiperlaktatemia (poziomy mleczanu 40, 59 i 41 mg na decylitr, mierzone trzykrotnie, normalne, <20 mg na decylitr). Pacjent 2, 75-letni mężczyzna z makroglobulinemią Waldenströma i ropniem mózgowym wywołanym przez Nocardia otitidiscaviarum, był leczony doustnym linezolidem, lewofloksacyną i minocykliną. Miał ciężką astenię i hiperlaktatemię (poziomy mleczanu, 26 i 28 mg na decylitr, mierzone dwukrotnie) po dwóch miesiącach leczenia. Pacjent 3, 55-letni mężczyzna, otrzymał linezolid w postaci doustnej z powodu zakażenia protezy kolana opornymi na metililinę koagulazo-ujemnymi gronkowcami. Po 1,5 miesiącu leczenia wystąpiła łagodna astenia i hiperlaktatemia (poziomy mleczanu, 29 i 44 mg na decylitr, mierzone dwukrotnie). Po odstawieniu linezolidu poziom mleczanu powrócił do normy u wszystkich pacjentów.
Ryc. 1. Ryc. 1. Funkcja mitochondriów w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej od trzech pacjentów. Lewa rzędna pokazuje jednostki o złożonej aktywności II i IV oraz prawe rzędne jednostki spontanicznego utleniania komórek. Poziome linie i zacienione obszary oznaczają średnie wartości i zakresy zmierzone w 18 zdrowych kontrolach (średnia [. SD] wieku, 62 . 19 lat) przy prawidłowym poziomie mleczanu żylnego.
Próbki krwi zebrano podczas leczenia w celu uzyskania jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC). Badania mitochondrialne w PBMC obejmowały spektrofotometryczne oznaczanie aktywności enzymu dla kompleksu mitochondrialnego II łańcucha oddechowego (dehydrogenaza bursztynianowa, syntetyzowana przez cytoplazmatyczne rybosomy) i kompleksu IV (oksydaza cytochromu c, częściowo syntetyzowana przez rybosomy mitochondrialne) i polarograficzny pomiar spontanicznego wewnątrzkomórkowego utleniania .5 U wszystkich pacjentów aktywność kompleksu II mieściła się w zakresie prawidłowym, podczas gdy aktywność kompleksu IV była poniżej normy u wszystkich trzech pacjentów (ryc. 1). Ponadto, kompleksowe hamowanie IV u Pacjenta 2 było związane z nieprawidłową zdolnością komórek jednojądrzastych do stosowania tlenu.
Ponieważ wszystkie złożone białka II są syntetyzowane przez rybosomy cytoplazmatyczne, podczas gdy niektóre złożone białka IV są syntetyzowane przez rybosomy mitochondrialne, nasze wyniki sugerują, że linezolid zakłóca syntezę białek mitochondrialnych, prawdopodobnie ze względu na podobieństwa rybosomów bakteryjnych i mitochondrialnych.
Alex Soriano, MD
Oscar Miró, Ph.D.
Josep Mensa, MD
Szpital Kliniczny, 08036 Barcelona, Hiszpania
[email protected] ub.es
5 Referencje1 Livermore DM. Linezolid in vitro: mechanizm i spektrum antybakteryjne. J Antimicrob Chemother 2003; 51: Suppl 2: ii9-ii16
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Apodaca AA, Rakita RM. Linoza wywołana linezolidem. N Engl J Med 2003; 348: 86-87
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Bressler AM, Zimmer SM, Gilmore JL, Somani J. Neuropatia obwodowa związana z długotrwałym stosowaniem linezolidu. Lancet Infect Dis 2004; 4: 528-531
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Palenzuela L, Hahn NM, Nelson RP Jr, i in. Czy linezolid powoduje kwasicę mleczanową poprzez hamowanie syntezy białek mitochondrialnych. Clin Infect Dis 2005; 40: e113-e116
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Lopez S, Miro O, Martinez E, i in. Efekty mitochondrialne terapii przeciwretrowirusowych u pacjentów bezobjawowych. Antivir Ther 2004; 9: 47-55
Web of Science MedlineGoogle Scholar
(84)
[przypisy: celiprolol, ambroksol, atropina ]
[patrz też: bebilon pepti dha, kalipoz prolongatum, wykaz bezpłatnych leków dla seniorów ]